無菌制劑GMP車間工藝設(shè)計
無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分最終滅菌產(chǎn)品和非最終滅菌產(chǎn)品,后者生產(chǎn)過程控制更加嚴(yán)格?!禛MP》的核心是防止差錯、混淆和污染與交叉污染,因為,任何所用藥品產(chǎn)生的差錯、混淆、污染與交叉污染都會使患者付出生命或健康的代價。醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)實施《GMP》主要包括三個方面:濕件、軟件和硬件。濕件系指各級人員的配制和素質(zhì),素質(zhì)含有職業(yè)道德和業(yè)務(wù)技術(shù)水平;軟件包括規(guī)章制度、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、工藝及操作規(guī)程等;硬件主要是廠區(qū)位置、廠房總體布局和車間工藝流程布置、設(shè)備管道等的設(shè)計、施工質(zhì)量等,而制劑GMP車間工程設(shè)計是產(chǎn)品質(zhì)量控制的源頭之一。中山科瓦特凈化工程公司就工程設(shè)計,尤其是無菌藥物制劑生產(chǎn)廠房車間的設(shè)計風(fēng)險評估略談見解。
廠址選擇與廠區(qū)布局
無菌藥物制劑車間設(shè)計應(yīng)以“GMP的防止藥品產(chǎn)生的差錯、混淆、污染與交叉污染”的指導(dǎo)思想放在首位。在廠址選擇是應(yīng)關(guān)注周圍可能產(chǎn)生的污染源,防止對生產(chǎn)區(qū)域造成污染。應(yīng)選擇空氣清新,交通便利,城市公用設(shè)施(或規(guī)劃)較完備的地區(qū)設(shè)廠。在廠區(qū)總體布局上須遵循以下基本原則:生產(chǎn)車間的位置應(yīng)該處于主導(dǎo)風(fēng)向的上風(fēng)側(cè),避免受到產(chǎn)生污染物車間的干擾。與其他建筑物及構(gòu)筑物要有合理的距離,提高廠區(qū)建筑容積率和綠化面積,其綠化系數(shù)盡可能不低于40%,為無菌藥物生產(chǎn)車間創(chuàng)造良好的衛(wèi)生環(huán)境。各功能車間布局應(yīng)考慮物資流程,物資運輸需避免往返,建筑物之間留有適當(dāng)空間,防止出現(xiàn)差錯。
流程選擇與車間平面布置
無菌廠房車間設(shè)計除應(yīng)該具有醫(yī)藥潔凈廠房設(shè)計的通則以外,還必須兼?zhèn)錈o菌制劑廠房所具有不同產(chǎn)品的特點要求。車間的硬件設(shè)施是為生產(chǎn)服務(wù),生產(chǎn)符合質(zhì)量要求的藥品,而生產(chǎn)過程是由人來控制,故布局應(yīng)以方便操作為原則;不同劑型其生產(chǎn)工藝,質(zhì)量要求均有不同,基至同一劑型,不同崗位其生產(chǎn)環(huán)境的凈化級別也不相同,故嚴(yán)格控制污染源是工藝設(shè)計的責(zé)任,采用 設(shè)備,提高自動化水平和聯(lián)動化程度,確定一條 合理的工藝流程為良好的無菌制劑GMP車間布局創(chuàng)造條件。應(yīng)當(dāng)最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。
無菌藥物生產(chǎn)車間必須理順人流、物料并按工藝流程合理布局,人員、物料必須經(jīng)過必要的凈化程序進(jìn)入相應(yīng)潔凈等級的生產(chǎn)區(qū)。應(yīng)當(dāng)盡可能避免管理或監(jiān)控人員不必要的進(jìn)入。B級潔凈區(qū)的設(shè)計應(yīng)當(dāng)能夠使管理或監(jiān)控人員從外部觀察到內(nèi)部的操作;生產(chǎn)區(qū)應(yīng)按潔凈等級明確分區(qū),原則上潔凈等級最高者處于中心區(qū),其相鄰為次一級潔凈區(qū),潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間應(yīng)設(shè)緩沖區(qū)保護(hù),在任何運行狀態(tài)下,潔凈區(qū)通過適當(dāng)?shù)乃惋L(fēng)應(yīng)當(dāng)能夠確保對周圍低級別區(qū)域的正壓,維持良好的氣流方向,保證有效的凈化能力;按生產(chǎn)操作需要一般采用T型、工型、曰型、目或回形走廊布置,后兩種較為合理。按照物料品種及生產(chǎn)流程需要設(shè)置必要的中間站、清洗室和中間體檢測室;潔凈室凈高一般為2。6M,個別因設(shè)備安裝檢修需要可局部提高,以避免能源浪費;無菌生產(chǎn)的A/B級潔凈區(qū)內(nèi)禁止設(shè)置水池和地漏。在其它潔凈區(qū)內(nèi),水池或地漏應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)脑O(shè)計、布局和維護(hù),并安裝易于清潔且?guī)в锌諝庾钄喙δ艿难b置以防倒灌。同外部排水系統(tǒng)的連接方式應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的侵入。合理的無菌GMP凈化車間布局布不僅可提高勞動生產(chǎn)率、降低操作人員的勞動強度,而且可降低差錯和污染的風(fēng)險。
確保GMP凈化車間的凈化參數(shù)的穩(wěn)定
GMP凈化車間控制污染的途徑
操作人員的活動與設(shè)備運行是潔凈區(qū)不斷產(chǎn)生的污染源,應(yīng)有效阻止室外的污染侵入室內(nèi)、控制污染源減少污染發(fā)生量、迅速有效地排除室內(nèi)已經(jīng)發(fā)生的污染物。影響潔凈區(qū)潔凈度的因素是多方面的,風(fēng)量、風(fēng)壓、空氣過濾器的效率等,潔凈室的重新污染來自于人的運動、呼吸和設(shè)備的密閉性能與機械的運轉(zhuǎn),故實現(xiàn)設(shè)備的自動化、聯(lián)動化和自凈化及生產(chǎn)線的密閉化,可以減少操作人員及其活動。應(yīng)該指出:人是無菌制劑GMP車間的主要污染源,限制潔凈區(qū)人數(shù)和控制人的活動無疑可以減輕污染的風(fēng)險。穩(wěn)定凈化參數(shù)除確??照{(diào)凈化系統(tǒng)運行參數(shù)穩(wěn)定外人員控制、設(shè)備密閉和智能化不可忽視。
在過去,對潔凈區(qū)參數(shù)測定多數(shù)是采用靜態(tài)測定,這無疑是降低監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)。這次認(rèn)證檢查均以動態(tài)為檢查測定標(biāo)準(zhǔn)。附錄對潔凈區(qū)單獨列為一章,其中第九條明確規(guī)定無菌藥品潔凈級別分為四級:
A級:高風(fēng)險操作區(qū),如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域,應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺(罩)維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng),風(fēng)速為0。36~0。54m/s(指導(dǎo)值)。應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi),可使用較低的風(fēng)速。
B級:指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險操作A級潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。
C級和D級:指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。對無菌藥品潔凈區(qū)的微生物檢測動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)也作出明確規(guī)定,只有嚴(yán)格執(zhí)行《規(guī)范》附錄的潔凈等級規(guī)定,潔凈區(qū)的潔凈度的穩(wěn)定方有保障。
無菌制劑GMP廠房車間的建筑、圍護(hù)結(jié)構(gòu)
GMP凈化車間的空間要合理,不可盲目追求寬敞、豪華,也不可為追求節(jié)能片面壓縮生產(chǎn)操作空間,一般醫(yī)藥潔凈室高度2。6M,局部因設(shè)備安裝檢修需要靠適當(dāng)提高,避免浪費能耗。
對潔凈室和生物潔凈室的頂板、壁板應(yīng)該表面應(yīng)不易脫落、開裂及產(chǎn)生灰塵、表面平整性好、耐久耐沖擊性強、防水性能好、保溫性能好、防靜電感應(yīng)、防火等。雙面板連接要平整,板與板之間是內(nèi)置式鋁或PVC方管連接形成一連續(xù)自支承結(jié)構(gòu)的墻。兩塊板之間的接縫處用硅膠密封處理。龍骨轉(zhuǎn)角全部圓弧過渡,自動下密封條。門與門框密封平整連接。雙層玻璃窗應(yīng)避免結(jié)露,避免空腔集塵,與墻面平面連接。地面可以采用環(huán)氧樹脂自流平、PVC卷材和環(huán)氧樹脂彩砂地面等并添加抗靜電表面的特殊材料處理,地面顏色以不同潔凈區(qū)區(qū)分。
所有風(fēng)口的連接處均應(yīng)用密封膠密封處理,防止?jié)崈魠^(qū)空氣泄漏,保持風(fēng)壓的穩(wěn)定。
GMP凈化車間工藝設(shè)計的防錯治污手段
從軟件方面,加強規(guī)程、記錄和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的管控著手,工藝規(guī)程執(zhí)行和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的監(jiān)控主要是防止差錯混淆的發(fā)生,清洗、消毒滅菌等衛(wèi)生規(guī)程的執(zhí)行主要是避免污染和交叉污染的產(chǎn)生;硬件中的設(shè)備、管件的選擇和配套則是防止差錯、污染和交叉污染的基礎(chǔ)。下文就工藝設(shè)計中的生產(chǎn)路線及裝備選擇作簡要敘述。
雜質(zhì)微粒與熱原的來源及防止
原料藥通常有化學(xué)合成、微生物合成、中藥提取物等類型,成品質(zhì)量是任何無菌藥品質(zhì)量控制的源頭,因此,必須抓住質(zhì)量控制這個綱。工藝路線不僅涉及產(chǎn)品質(zhì)量,同時對與構(gòu)成成本有關(guān)的物料、能源消耗,與產(chǎn)生副產(chǎn)物的利用、污染物的治理帶來影響,所以工藝路線選擇需關(guān)注上述因素。
成品工序包括精制、過濾、干燥和包裝,精制結(jié)晶所用溶劑不僅要檢測濃度、吸附劑的吸附率,還要檢測雜質(zhì)微粒和微生物與熱原不得超過質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。
結(jié)晶不同結(jié)晶方式對晶型與純度有一定影響,一些無菌原料藥成品,則以重結(jié)晶進(jìn)一步精制,使晶型、含量、澄明度、熱原等質(zhì)量指標(biāo)有充分保證。結(jié)晶罐的結(jié)構(gòu)、管道及其管件系統(tǒng)必須利于清洗、消毒滅菌。攪拌軸的潤滑劑及填料函結(jié)構(gòu)應(yīng)該滿足衛(wèi)生要求。目前,中小企業(yè)多數(shù)品種沿用間歇式的結(jié)晶罐,攪拌以錨式攪拌、框式攪拌居多,有些產(chǎn)量大則采用連續(xù)結(jié)晶器,如德國臥式38/14。5M2型的臥式螺帶式運動結(jié)晶機及立式65M3連續(xù)結(jié)晶機。
過濾飽和溶液需預(yù)處理,結(jié)晶料液需要濾干。故過濾是成品崗位很重要的一道工序,無論是供結(jié)晶之用還是供噴干、凍干操作均須用飽和溶液,其過濾需用不同精度要求的濾材進(jìn)行過濾以符合口、針劑的不同質(zhì)量指標(biāo)。尤其是針劑需根據(jù)可滅或不可滅產(chǎn)品通過不同孔徑以濾除不溶性雜質(zhì)微粒、殘存的微生物、細(xì)菌內(nèi)毒素,對不可滅菌產(chǎn)品則有更高的無菌要求,要防止結(jié)晶過程中,不溶性微粒包于晶體內(nèi),導(dǎo)致配成注射液后澄明度、無菌不合格。傳統(tǒng)上無菌成品工序要經(jīng)過過飽和溶液的過濾、結(jié)晶、晶體過濾、干燥等,近十幾年來,噴霧干燥和冷凍干燥法的應(yīng)用,尤其是對熱敏性藥品不可單純采用滅菌方法消滅微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素,而是采用不同精度的多級過濾來濾除微生物、細(xì)菌內(nèi)毒素以保證藥品質(zhì)量?,F(xiàn)在隨著技術(shù)的進(jìn)步,集結(jié)晶、過濾、洗滌和干燥功能為一體的設(shè)備投入使用,不僅節(jié)省工序,同時減少中間環(huán)節(jié)造成的差錯和污染。其特點是可按操作指令對罐體進(jìn)行定位,結(jié)晶(在此階段按工藝要求控制使攪拌器放置在能達(dá)到生產(chǎn)循環(huán)所需的較好的混合位置);壓濾(在罐內(nèi)加壓下過濾,并用攪拌器壓平濾餅);洗滌循環(huán)(加溶劑,使濾餅再次淤漿化進(jìn)行攪拌,然后過濾分離);真空干燥(設(shè)備的全部表面包括軸、葉、片均加熱,當(dāng)旋轉(zhuǎn)及用葉片處理時,濾餅移動并混合又處于真空狀態(tài),頂部有集粉器并有真空冷凝溶媒回收裝置);鼓風(fēng)干燥(在攪拌下,干燥熱風(fēng)從頂部注入并自底部排出);卸料(產(chǎn)品達(dá)到干燥程度時,通過側(cè)卸料閥自動卸料)。干燥,有些產(chǎn)品可采用飽和溶液通過噴霧干燥和冷凍干燥等方法獲得無菌產(chǎn)品。
無菌藥物制劑
無菌藥品需要對可能引起微粒、微生物和內(nèi)毒素的潛在污染進(jìn)行嚴(yán)格控制,無菌工藝的本質(zhì)就是減少或者消除這些潛在污染源。無菌藥物制劑的生產(chǎn)過程分可滅菌和不可滅菌兩類,最終滅菌工藝通常要求在高質(zhì)量的生產(chǎn)環(huán)境中進(jìn)行產(chǎn)品灌裝和容器的密封。在這種環(huán)境下進(jìn)行灌裝和密封能夠盡可能降低中間產(chǎn)品的微生物和微粒污染,結(jié)合后續(xù)的滅菌工藝,將確保產(chǎn)品的無菌要求。而不可滅菌工藝則在無菌操作前或操作過程中,對于已滅菌的藥品、各種部件、容器或密封組件的手工操作或機械操作可能產(chǎn)生污染風(fēng)險進(jìn)行嚴(yán)格控制。在無菌生產(chǎn)工藝中,藥品、容器和密封組件首先以適當(dāng)?shù)姆绞椒謩e滅菌或除菌,然后組合到一起。因為產(chǎn)品在最終容器中密封后不再進(jìn)行滅菌處理,所以必須在極高質(zhì)量的生產(chǎn)環(huán)境中進(jìn)行產(chǎn)品灌裝和容器的密封,這是非常關(guān)鍵的。相對于最終滅菌工藝,無菌操作工藝存在更多的可變因素。
結(jié)論
總之,無菌藥品的質(zhì)量保證是靠精心設(shè)計、精細(xì)施工、嚴(yán)密制度、認(rèn)真操作、嚴(yán)格把關(guān)及穩(wěn)定的無菌制劑GMP車間生產(chǎn)環(huán)境、 的工藝裝備來保證。工藝裝備是產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量核心,它包括設(shè)備的結(jié)構(gòu)和加工精度、藥液輸送管道管件的防污及過濾程序和精度以達(dá)到防止遭受生產(chǎn)過程的微粒、微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素污染,此外對于可滅菌產(chǎn)品滅菌器及其介質(zhì)的控制(滿足工藝要求的純化水、壓縮空氣)是殺滅微生物的最后保證。
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